Die Spengler Familie kehrt zur legendären Feuerwache im Herzen Manhattans zurück, wo alles begann. Womit sie jedoch nicht rechnen: New York City wird nach der Entdeckung eines antiken Artefakts von einer gefährlichen Entität überrascht. Um diese tödliche Bedrohung aufzuhalten, müssen die alten und neuen Ghostbusters alle ihre Kräfte vereinen, damit nicht nur ihr Zuhause, sondern auch die ganze Welt vor einer neuen Eiszeit bewahrt wird.
Die Geschichte ist die Fortsetzung zu "Ghostbusters: Legacy" und der vierte Film in der beliebten Science-Fiction-Fantasy Reihe. Der Cast setzt sich aus alten und neuen Darstellern zusammen, darunter Paul Rudd, Finn Wolfhard, Carrie Coon und wohlbekannten Helden wie Bill Murray und Dan Aykyrod.
